驅動阿爾茨海默病淀粉樣β斑塊形成的關鍵相互作用 這一成果如何申請專利？
專利代理 發布時間：2025-06-13 09:40:05 瀏覽: 次
在研究了140,000種Aβ42肽的版本后，科學家們確定了一些最早驅動阿爾茨海默病病例中有害淀粉樣蛋白聚集體形成的分子相互作用。研究結果發表在《科學進展》期刊上。
科學家們使用大規模基因組數據和機器學習來分析Aβ42的不同版本，以了解改變Aβ的遺傳特性如何影響聚集反應的速度。
了解Aβ的作用機制可能有助于科學家開發出新的療法，幫助全球數百萬患有阿爾茨海默病的人。根據一項估計，全球有超過5500萬人受到癡呆癥的影響，其中60–70%的患者患有阿爾茨海默病。癡呆癥是我們這個時代最大的健康和社會護理問題。這項研究利用科技的力量填補了有毒淀粉樣蛋白在大腦中積累的關鍵拼圖，并提高了我們對遺傳如何影響這種蛋白質形成斑塊的理解。
目前有130多種藥物正在阿爾茨海默病臨床試驗中進行測試，迫切需要開發更有效、更安全的治療方法，因此，繼續進行此類研究對于深入了解阿爾茨海默病的復雜過程至關重要。
在大腦中，淀粉樣β肽傾向于聚集和團塊，形成稱為淀粉樣纖維的細長結構。隨著時間的推移，這些纖維積累成斑塊，這是包括阿爾茨海默病在內的50多種神經退行性疾病病理特征的標志。 當自由流動的Aβ肽轉變為穩定的、有結構的纖維時，它們會經過一個短暫的、高能的過渡態。
理解這些結構和反應對于開發能夠治療和預防神經退行性疾病的方法至關重要。然而，使用經典方法研究這些短暫的高能過渡態是困難的。這使得研究Aβ聚集的起源變得具有挑戰性。
在這項研究中，研究人員結合了三種技術來研究Aβ42。首先，使用了大規模并行DNA合成技術來研究改變Aβ中的氨基酸如何影響形成纖維所需的能量多少。使用了基因工程酵母細胞來測量反應速率。然后，使用機器學習來分析數據，并生成了淀粉樣β蛋白聚集反應的完整能量景觀，展示了這種蛋白質的所有可能突變對纖維形成速度的影響。這些技術使研究人員能夠同時分析超過140,000種Aβ42的版本。
淀粉樣蛋白的特定部分之間的幾個關鍵相互作用對纖維形成的速度有很強的影響。具體來說，發現Aβ42聚集反應在C-末端區域開始。基于這些結果，他們建議能夠靶向并阻止C-末端區域相互作用的治療方法可能有助于預防和治療阿爾茨海默病。
“我們創建了第一個全面的圖譜，展示了單個突變如何改變淀粉樣β聚集的能量景觀，這一過程是阿爾茨海默病發展的核心，”論文的共同第一作者Anna Arutyunyan說。“我們的數據驅動模型提供了反應過渡態的首次高分辨率觀察，為更具針對性的治療干預策略打開了大門。”
盡管這項研究集中于阿爾茨海默病的斑塊，研究人員相信他們的方法可以用于研究其他神經退行性疾病中短暫存在的蛋白質過渡狀態。
研究具有新穎性，有兩個原因：首先，我們的‘動力學選擇’方法測量反應的速度——并且可以同時測量成千上萬的反應，捕捉到聚合反應的真實限速步驟，其次，通過結合突變，我們可以系統地探查蛋白質在聚合反應開始時不同部分之間的相互作用。這不僅對于理解導致癡呆癥的蛋白質聚集過程中的“第一事件”至關重要，還為剖析許多生物反應的關鍵起始步驟提供了一個強大的框架。
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