突變通過沉默炎癥來保護大腦免受阿爾茨海默病的侵害 這一發現如何申請專利
專利代理 發布時間：2025-06-25 12:04:39 瀏覽: 次
由Weill Cornell Medicine的研究人員領導的一項臨床前研究發現，一種罕見的基因突變通過抑制大腦內駐留免疫細胞的炎癥信號來延緩阿爾茨海默病。
這一發現增加了越來越多的證據，表明腦部炎癥是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的主要驅動因素——并且可能是這些疾病的關鍵治療靶點。
在發表于 《Immunity》的研究中，研究人員檢查了APOE3-R136S突變（被稱為“克賴斯特徹奇突變”）的影響，這種突變最近被發現可以延遲遺傳性早發型阿爾茨海默病的發病。
魏爾康奈爾醫學院的科學家們展示了這種突變抑制了cGAS-STING通路，這是阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中異常激活的先天免疫信號級聯反應。
研究人員發現，用一種藥物樣抑制劑藥理學地阻斷cGAS-STING通路在臨床前模型中復制了該突變的關鍵保護效應。
它表明，抑制這一 cGAS-STING 通路可以讓大腦在面對大量的tau積累時，更 resistant 于阿爾茨海默病的過程。
長期以來，科學界一直無法理解其成因并開發有效的治療方法。越來越多的證據表明，tau（微管相關蛋白）而不是淀粉樣蛋白是神經退行性和認知衰退的關鍵驅動因素。
決定個體對tau毒性易感性或抵抗力的因素仍然知之甚少。克賴斯特徹奇突變在盡管有廣泛的淀粉樣蛋白積累的情況下，能夠保護 Againsttau病理和認知惡化，提供了重要的線索。
這種罕見的突變出現在編碼膽固醇運輸蛋白（載脂蛋白E）的APOE基因中，最初是由新西蘭克賴斯特徹奇的一個實驗室發現的。2019年，研究哥倫比亞一個患有遺傳性早發型阿爾茨海默病（通常在50歲前發病）的家庭的科學家報告稱，該家庭中的一名成員，擁有兩個克賴斯特徹奇突變的副本，在70多歲時認知健康。
盡管大腦中有高水平的淀粉樣蛋白，她表現出低水平的tau。隨后的研究（主要在小鼠模型中）確認了克賴斯特徹奇突變的有益效果，但研究人員仍然不確定它是如何發揮保護作用的。
在新的研究中，Gan博士的團隊將克賴斯特徹奇突變工程化到患有tau積累的小鼠的APOE基因中，并發現它保護了動物免受阿爾茨海默病標志性特征的影響，包括tau積累、突觸損傷和大腦功能障礙。
這些保護作用歸因于對cGAS-STING通路的抑制，該通路在正常情況下會響應病毒威脅而激活，但在阿爾茨海默病中會慢性激活。
這種突變在腦功能水平上改善了疾病，克賴斯特徹奇突變的保護機制主要歸因于馴服小膠質細胞，即大腦中的駐留免疫細胞。長期以來，這些細胞及其在阿爾茨海默病中的炎癥狀態被認為可能是疾病進程的潛在驅動因素。
當研究人員使用cGAS-STING信號的小分子抑制劑處理患有tau病理的的老鼠時，他們觀察到了與保護性突變相似的突觸保護效果和腦細胞中的分子變化。
隨著越來越多的證據表明cGAS-STING信號傳導促進疾病進展，該團隊現在正在探索其在其他神經退行性疾病中的作用，并在這些疾病的不同動物模型上測試抑制劑。
針對它所調節的相同途徑——cGAS-STING——可能為阿爾茨海默病，以及其他神經退行性疾病提供一種新的治療策略。
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