突變通過沉默炎癥來保護(hù)大腦免受阿爾茨海默病的侵害 這一發(fā)現(xiàn)如何申請(qǐng)專利
專利代理 發(fā)布時(shí)間：2025-06-25 12:04:39 瀏覽: 次
由Weill Cornell Medicine的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，一種罕見的基因突變通過抑制大腦內(nèi)駐留免疫細(xì)胞的炎癥信號(hào)來延緩阿爾茨海默病。
這一發(fā)現(xiàn)增加了越來越多的證據(jù)，表明腦部炎癥是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素——并且可能是這些疾病的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。
在發(fā)表于 《Immunity》的研究中，研究人員檢查了APOE3-R136S突變（被稱為“克賴斯特徹奇突變”）的影響，這種突變最近被發(fā)現(xiàn)可以延遲遺傳性早發(fā)型阿爾茨海默病的發(fā)病。
魏爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們展示了這種突變抑制了cGAS-STING通路，這是阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中異常激活的先天免疫信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，用一種藥物樣抑制劑藥理學(xué)地阻斷cGAS-STING通路在臨床前模型中復(fù)制了該突變的關(guān)鍵保護(hù)效應(yīng)。
它表明，抑制這一 cGAS-STING 通路可以讓大腦在面對(duì)大量的tau積累時(shí)，更 resistant 于阿爾茨海默病的過程。
長(zhǎng)期以來，科學(xué)界一直無法理解其成因并開發(fā)有效的治療方法。越來越多的證據(jù)表明，tau（微管相關(guān)蛋白）而不是淀粉樣蛋白是神經(jīng)退行性和認(rèn)知衰退的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。
決定個(gè)體對(duì)tau毒性易感性或抵抗力的因素仍然知之甚少。克賴斯特徹奇突變?cè)诒M管有廣泛的淀粉樣蛋白積累的情況下，能夠保護(hù) Againsttau病理和認(rèn)知惡化，提供了重要的線索。
這種罕見的突變出現(xiàn)在編碼膽固醇運(yùn)輸?shù)鞍祝ㄝd脂蛋白E）的APOE基因中，最初是由新西蘭克賴斯特徹奇的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的。2019年，研究哥倫比亞一個(gè)患有遺傳性早發(fā)型阿爾茨海默病（通常在50歲前發(fā)病）的家庭的科學(xué)家報(bào)告稱，該家庭中的一名成員，擁有兩個(gè)克賴斯特徹奇突變的副本，在70多歲時(shí)認(rèn)知健康。
盡管大腦中有高水平的淀粉樣蛋白，她表現(xiàn)出低水平的tau。隨后的研究（主要在小鼠模型中）確認(rèn)了克賴斯特徹奇突變的有益效果，但研究人員仍然不確定它是如何發(fā)揮保護(hù)作用的。
在新的研究中，Gan博士的團(tuán)隊(duì)將克賴斯特徹奇突變工程化到患有tau積累的小鼠的APOE基因中，并發(fā)現(xiàn)它保護(hù)了動(dòng)物免受阿爾茨海默病標(biāo)志性特征的影響，包括tau積累、突觸損傷和大腦功能障礙。
這些保護(hù)作用歸因于對(duì)cGAS-STING通路的抑制，該通路在正常情況下會(huì)響應(yīng)病毒威脅而激活，但在阿爾茨海默病中會(huì)慢性激活。
這種突變?cè)谀X功能水平上改善了疾病，克賴斯特徹奇突變的保護(hù)機(jī)制主要?dú)w因于馴服小膠質(zhì)細(xì)胞，即大腦中的駐留免疫細(xì)胞。長(zhǎng)期以來，這些細(xì)胞及其在阿爾茨海默病中的炎癥狀態(tài)被認(rèn)為可能是疾病進(jìn)程的潛在驅(qū)動(dòng)因素。
當(dāng)研究人員使用cGAS-STING信號(hào)的小分子抑制劑處理患有tau病理的的老鼠時(shí)，他們觀察到了與保護(hù)性突變相似的突觸保護(hù)效果和腦細(xì)胞中的分子變化。
隨著越來越多的證據(jù)表明cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)疾病進(jìn)展，該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在探索其在其他神經(jīng)退行性疾病中的作用，并在這些疾病的不同動(dòng)物模型上測(cè)試抑制劑。
針對(duì)它所調(diào)節(jié)的相同途徑——cGAS-STING——可能為阿爾茨海默病，以及其他神經(jīng)退行性疾病提供一種新的治療策略。
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