鋰化合物在小鼠實驗中逆轉了阿爾茨海默癥狀 這一發現如何申請專利？
專利代理 發布時間：2025-08-11 12:35:11 瀏覽: 次
是什么最早點燃了偷走記憶的阿爾茨海默病的進程？為什么有些人在大腦中出現類似阿爾茨海默病的變化卻從未發展成癡呆癥？
哈佛醫學院研究人員可能找到了一個答案。
研究發表在《自然》雜志上，首次顯示鋰在大腦中自然存在，保護大腦免受神經退行性變的侵害，并維持所有主要大腦細胞類型的正常功能。這些發現是經過10年研究得出的，基于在小鼠身上進行的一系列實驗以及對不同認知健康階段的人類大腦組織和血液樣本的分析。
人類大腦中的鋰流失是導致阿爾茨海默病的最早期變化之一，而在老鼠身上，類似的鋰流失加速了大腦病理變化和記憶衰退。研究團隊進一步發現，大腦中鋰水平降低是由于與淀粉樣斑塊結合和攝取能力受損所致。在最后一次實驗中，研究團隊發現了一種避免被淀粉樣斑塊捕獲的新型鋰化合物，這種化合物在老鼠身上恢復了記憶。
鋰缺乏可能是阿爾茨海默病的病因這一想法是新穎的，并且表明了不同的治療途徑，布魯斯·揚克納（Bruce Yankner）是哈佛醫學院布勞達特尼克研究所的遺傳學和神經病學教授，他在1990年代首次證明了淀粉樣β是毒性的。
研究人員有一天可以使用鋰來治療這種疾病，而不是只關注于一個方面，例如淀粉樣β蛋白或tau蛋白。
主要發現之一是當淀粉樣β蛋白在人類和小鼠模型的早期癡呆階段開始沉積時，它會與鋰結合，從而降低鋰在大腦中的功能。鋰水平降低會影響所有主要的腦細胞類型，并在小鼠中引起類似于阿爾茨海默病的變化，包括記憶喪失。
一類可以逃避淀粉樣β蛋白捕獲的鋰化合物。用最有效的逃避淀粉樣β蛋白的化合物——稱為鋰或otate處理小鼠，逆轉了阿爾茨海默病的病理，防止了腦細胞損傷，并恢復了記憶。
盡管這些發現需要通過臨床試驗在人類中得到證實，但它們表明測量鋰水平可能有助于篩查早期阿爾茨海默病。此外，這些發現還表明測試能夠逃避淀粉樣蛋白的鋰化合物在治療或預防中的重要性。
其他鋰化合物已經被用于治療雙相情感障礙和重度抑郁癥，但它們的濃度往往很高，可能會有毒性，尤其是對老年人。Yankner 的團隊發現，鋰或otate 在千分之一的劑量下就有效果——足以模擬大腦中自然的鋰水平。接受治療的老鼠在其成年生活中表現出沒有毒性的證據。
揚克納在使用鋰來研究神經保護蛋白REST時對鋰產生了興趣。然而，要確定鋰是否存在于人類大腦中，以及其水平是否隨著神經退行性病變的發展和進展而變化。
第一作者、Yankner 實驗室的高級研究助理 Liviu Aron 領導的團隊使用了一種先進的質譜分析技術，測量了認知健康者、輕度認知障礙（早期癡呆階段）患者以及患有晚期阿爾茨海默病的人的腦部和血液中約30種不同金屬的痕量水平。
鋰是唯一在組間顯著水平不同并且在記憶喪失的早期階段發生變化的金屬。在認知健康的供體中，其水平較高，但在輕度損傷或患有阿爾茨海默病的供體中大大減少。
這些結果統一了數十年來的患者觀察，為該疾病提供了一種新的理論，并提出了早期診斷、預防和治療的新策略。
遺傳和環境因素會影響阿爾茨海默病的風險，但科學家們還沒有弄清楚為什么一些有相同風險因素的人會患上這種疾病，而另一些人則不會。
研究者表示，鋰可能是關鍵的缺失環節。
觀察結果與之前的人口研究表明，環境中較高的鋰水平，包括在飲用水中，與較低的癡呆癥發病率有關。
但是新的研究更進一步，直接觀察了沒有接受鋰治療的人的大腦中的鋰，確定了正常水平的范圍，并證明了鋰在大腦生理學中起著至關重要的作用。
鋰實際上和其他我們從環境中獲得的營養素，比如鐵和維生素C，是一樣的，揚克納說。這是第一次有人證明，鋰在自然存在的水平上具有生物學意義，而不需要作為藥物給予。
然后Yankner和他的同事們在小鼠中證明，鋰的缺乏不僅僅是與阿爾茨海默病相關聯——它有助于推動該病的發展。
研究人員發現，給健康小鼠喂食限制鋰的飲食會將其大腦中的鋰水平降低到阿爾茨海默病患者相似的水平。這似乎加速了衰老過程，導致大腦炎癥、神經元之間突觸連接的喪失以及認知能力的下降。
在阿爾茨海默病的鼠模型中，鋰的缺乏顯著加速了淀粉樣β斑塊和類似神經纖維纏結結構的形成。鋰的缺乏還激活了大腦中的炎癥細胞——小膠質細胞，降低了它們降解淀粉樣的能力；導致突觸、軸突和神經保護的髓鞘的喪失；并加速了認知能力和記憶的喪失——這些都是阿爾茨海默病的典型特征。
老鼠實驗進一步揭示，鋰改變了已知會增加或降低阿爾茨海默病風險的基因的活性，包括最著名的APOE基因。
通過在水里給小鼠添加鋰或otate，可以逆轉與疾病相關的損傷并恢復記憶功能，即使在患有晚期疾病的較老小鼠中也是如此。值得注意的是，在早期生活中保持穩定的鋰水平可以預防阿爾茨海默病的發生。
一些針對阿爾茨海默病的鋰的有限臨床試驗顯示出一定的療效，但他們使用的鋰化合物（如臨床標準的碳酸鋰）在正常使用劑量下可能對老年人有毒性。
新的研究解釋了原因：淀粉樣β蛋白在其他鋰化合物發揮作用之前將其鎖定。Yankner及其同事開發了一個篩選平臺，該平臺可以在化合物庫中搜索可能繞過淀粉樣β蛋白的化合物。其他研究人員現在可以使用該平臺尋找其他能夠繞過淀粉樣β蛋白的鋰化合物，這些化合物可能更加有效。
如果在進一步的研究中得到證實，研究人員表示，通過常規血液檢查進行的鋰篩選有一天可能會成為識別那些受益于治療以預防或延緩阿爾茨海默病發病的個體的方法。
研究對阿爾茨海默病有抵抗力的人的鋰水平，可能幫助科學家確定一個目標水平，他們可以幫助患者維持這個水平，以預防該疾病的發生，Yankner說道。
由于目前尚未證明鋰在保護人類免受神經退行性變方面是安全和有效的，Yankner強調，人們不應自行服用鋰化合物。但他謹慎地表示樂觀，認為鋰或otate或類似化合物將在不久的將來進入臨床試驗，并最終可能改變阿爾茨海默病治療的格局。
希望鋰能夠做比抗淀粉樣蛋白或抗tau蛋白療法更根本的事情，不僅僅是減輕，而是逆轉認知衰退，并改善患者的生活。
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